Плазма богата тромбоцитима (ПРП) се широко користи у ортопедији, али још увек постоји жестока дебата.Стога је немачка „Радна група за клиничку регенерацију ткива“ Немачког ортопедског и трауматолошког друштва спровела истраживање како би постигла консензус о тренутном терапеутском потенцијалу ПРП-а.
Терапеутске ПРП апликације се сматрају корисним (89%) и могу бити важније у будућности (90%).Најчешће индикације су болест тетива (77%), остеоартритис (ОА) (68%), повреда мишића (57%) и повреда хрскавице (51%).Консензус је постигнут у саопштењу од 16/31.Примена ПРП код раног остеоартритиса колена (Келлгрен Лавренце ИИ) сматра се потенцијално корисном, као и код акутних и хроничних обољења тетива.За хроничне лезије (хрскавица, тетиве), вишеструке ињекције (2-4) су препоручљивије од појединачних ињекција.Међутим, нема довољно података о временском интервалу између ињекција.Строго се препоручује стандардизација припреме, примене, учесталости и одређивања индикација за ПРП.
Плазма богата тромбоцитима (ПРП) се широко користи у регенеративној медицини, посебно у ортопедској спортској медицини.Основна научна истраживања су показала да ПРП има много позитивних ефеката на многе ћелије мишићно-скелетног система, као што су хондроцити, ћелије тетива или мишићне ћелије, како ин витро тако и ин виво.Међутим, квалитет постојеће литературе је и даље ограничен, укључујући основне науке и клиничка истраживања.Дакле, у клиничким истраживањима ефекат није тако добар као основна научна истраживања.
Постоји много могућих разлога.Прво, постоји више метода припреме (тренутно преко 25 различитих комерцијално доступних система) за добијање фактора раста изведених из тромбоцита, али коначни ПРП производ се састоји од њихових хетерогених композиција и њихових мукотрпних напора.На пример, различите методе припреме ПРП-а показују различите ефекте на хондроците зглобова.Поред тога, због чињенице да основни параметри као што су састав крви (црвена крвна зрнца, бела крвна зрнца и тромбоцити) још увек нису пријављени у свакој студији, хитно је потребно стандардизовано извештавање о овим факторима.Коначни ПРП производ такође има значајне индивидуалне разлике.Оно што компликује проблем је то што доза, време и количина примене ПРП-а нису стандардизовани и нису у потпуности проучени у основним научним истраживањима.С тим у вези, евидентна је потражња за стандардизованим формулацијама фактора раста изведеног из тромбоцита, што ће омогућити стандардизовано основно научно тестирање ефеката различитих параметара као што су формулација ПРП, запремина ПРП ињекције и време убризгавања.Поред тога, коришћење класификација за бољи опис коришћених ПРП производа требало би да буде обавезно.Неки аутори су предложили различите системе класификације, укључујући Мишру (број тромбоцита, присуство белих крвних зрнаца, активација) и Дохан Елленфест (број тромбоцита, број белих крвних зрнаца, присуство фибриногена), Делонг (број П тромбоцита, активација ноктију, в ^ Хаиде број крвних зрнаца; ПАВ класификација) и Маутнер (број тромбоцита, присуство великих еукоцита, присуство Р обележених крвних зрнаца и коришћење ноктију; ПЛРА класификација) 。 Магалон ет ал.Предложена ДЕПА класификација укључује убризгавање тромбоцита ОСЕ, ефикасност производње, сигурност ПРП-а и његову активацију.Харрисон ет ал.Објављен је још један свеобухватан систем класификације, укључујући коришћене методе активације, укупну коришћену запремину, учесталост примене и активиране поткатегорије, концентрацију тромбоцита и технике припреме, као и укупан просечни број и опсег (низак висок) број белих крвних зрнаца (неутрофили, лимфоцити и моноцити) за тромбоците, црвена крвна зрнца и класификације.Најновија класификација долази од Кон ет ал.На основу консензуса стручњака, најважнији фактори су описани као састав тромбоцита (концентрација тромбоцита и однос концентрација), чистоћа (присуство црвених крвних зрнаца/белих крвних зрнаца) и активација (ендогена/егзогени, додатак калцијума).
О коришћењу многих индикатора за ПРП се нашироко расправља, као што је чињеница да је лечење болести тетива описано у клиничким студијама на различитим локацијама [са истовременим позитивним и негативним резултатима].Стога је често немогуће добити убедљиве доказе из литературе.Ово такође отежава укључивање ПРП терапије у различите смернице.Због многих нерешених питања у вези са употребом ПРП-а, основни принцип овог чланка је да прикаже ставове стручњака из немачке „Радне групе за клиничку регенерацију ткива“ Немачког ортопедског и трауматолошког друштва (ДГОУ) о употреби и будућности оф ПРП.
Метод
Немачка „Радна група за клиничку регенерацију ткива“ састоји се од 95 чланова, од којих је сваки специјализован за ортопедску хирургију и регенерацију ткива (сви лекари или лекари, без физиотерапеута или научника за вежбање).Радна група састављена од 5 појединаца (слепи преглед) је одговорна за промовисање истраге.Након прегледа постојеће литературе, радна група је припремила потенцијалне информације које би могле бити укључене у први круг истраге.Прва анкета је спроведена у априлу 2018. године, покривајући 13 питања и опште аспекте ПРП апликације, укључујући затворена и отворена питања, и охрабрујући стручњаке да предложе даље пројекте или модификације.На основу ових одговора, развијена је друга рунда анкете која је спроведена у новембру 2018. године, са укупно 31 затвореног питања у 5 различитих категорија: индикације за повреду хрскавице и остеоартритис (ОА), индикације за патологију тетива, индикације за повреде мишића. , примена ПРП-а и будућа подручја истраживања.
Путем онлајн анкете (Сурвеи Монкеи, САД), постигнут је договор да се испитаницима омогући да оцене да ли пројекат треба да буде укључен у минималне захтеве за извештавање, и да се обезбеди пет могућих скала одговора на Ликерту: „Веома се слажем“;Договорити се;Нити се слагати нити се противити;Не слажем се или се у потпуности не слажем.Анкету су пилотирала три стручњака за валидност лица, разумевање и прихватљивост, а резултати су мало модификовани.У првом кругу учествовало је укупно 65 стручњака, док је у другом кругу учествовало укупно 40 стручњака.За други круг консензуса, а приори дефиниција каже да ако се више од 75% испитаника сложи, пројекат ће бити укључен у коначни консензус документ, а мање од 20% испитаника се не слаже.75% учесника се слаже да је то најчешће наведена консензусна одлука, која је коришћена у нашој студији.
Резултат
У првом кругу, 89% људи је одговорило да је ПРП примена корисна, а 90% људи верује да ће ПРП бити важнији у будућности.Већина чланова је упозната са основним наукама и клиничким истраживањима, али само 58% чланова користи ПРП у свакодневној пракси.Најчешћи разлози за некоришћење ПРП-а су недостатак одговарајућег окружења, као што су универзитетске болнице (41%), скупо (19%), дуготрајно (19%) или недовољно научних доказа (33%).Најчешће индикације за примену ПРП-а су болест тетива (77%), ОА (68%), повреда мишића (57%) и повреда хрскавице (51%), што је основа за други круг истраживања.Индикација за интраоперативну примену ПРП-а појављује се у комбинацији са 18% поправком хрскавице и 32% поправком тетива.Друге индикације се виде код 14%.Само 9% људи је изјавило да ПРП нема клиничку примену.ПРП ињекција се понекад користи у комбинацији са хијалуронском киселином (11%).Поред ПРП-а, стручњаци су убризгали и локалне анестетике (65%), кортизон (72%), хијалуронску киселину (84%) и Траумел/Зеел (28%).Поред тога, стручњаци су у великој већини навели потребу за више клиничких истраживања о примени ПРП (76%) и потребу за бољом стандардизацијом (формулација 70%, индикације 56%, тајминг 53%, учесталост убризгавања 53%).За детаљније информације о првом кругу погледајте прилог.Стручњаци су у великој већини констатовали да је потребно више клиничких истраживања о примени ПРП (76%) и да се мора постићи боља стандардизација (формулација 70%, индикације 56%, тајминг 53%, учесталост ињекција 53%).За детаљније информације о првом кругу погледајте прилог.Стручњаци су у великој већини констатовали да је потребно више клиничких истраживања о примени ПРП (76%) и да се мора постићи боља стандардизација (формулација 70%, индикације 56%, тајминг 53%, учесталост ињекција 53%).
На основу ових одговора, други круг се више фокусира на тему од највећег интересовања.Консензус је постигнут у саопштењу од 16/31.Такође показује области у којима постоји мањи консензус, посебно у области индикација.Људи се углавном слажу (92%) да постоје значајне разлике у различитим индикацијама примене ПРП (као што су ОА, болести тетива, повреде мишића, итд.).
[Наслагани коси тракасти графикон представља поделу договореног нивоа у другом кругу истраживања (31 питање (К1 - К31)), што добро показује области неслагања.
Трака на левој страни И-осе означава неслагање, док трака на десној страни означава слагање.Већина неслагања се јавља у области индикација.]
Индикације за повреду хрскавице и ОА
Постоји општа сагласност (77,5%) да се ПРП може користити за рани остеоартритис колена [Келлгрен Лавренце (КЛ) Ниво ИИ].За мање тешке повреде хрскавице (КЛ ниво И) и теже стадијуме (КЛ ниво ИИИ и ИВ), још увек не постоји консензус о употреби ПРП-а током или после операције регенерације хрскавице, иако 67,5% стручњака верује да је ово поље које обећава. .
Индикације за лезије тетива
У анкети, стручњаци су огромну већину (82,5% и 80%) рекли да је употреба ПРП корисна код акутних и хроничних обољења тетива.У случају поправке ротаторне манжетне, 50% стручњака сматра да интраоперативна примена ПРП-а може бити корисна, али 17,5% стручњака је супротног мишљења.Сличан број стручњака (57,5%) сматра да ПРП има позитивну улогу у постоперативном лечењу након поправке тетива.
Индикација повреде мишића
Али није пронађен консензус о употреби ПРП-а за лечење акутних или хроничних повреда мишића (као што је преко 75% консензуса).
Практични аспекти примене ПРП-а
Постоје три тврдње које се могу сложити:
(1) Хроничне лезије захтевају више од једне ињекције ПРП-а
(2) Недовољне информације о оптималном временском интервалу између ињекција (нема консензуса о недељним интервалима)
(3) Варијабилност различитих формулација ПРП-а може играти важну улогу у њиховим биолошким ефектима
Будућа подручја истраживања
Производња ПРП-а мора бити боље стандардизована (95% конзистенције) и њена клиничка примена (као што је учесталост убризгавања, време примене, клиничке индикације).Чак иу областима као што је лечење ОА где наводно постоје добри клинички подаци, чланови стручњака верују да и даље постоји велика потреба за основнијим научним и клиничким истраживањима.Ово важи и за друге индикације.
Дисцусс
Резултати истраживања указују да и даље постоји широка дебата о примени ПРП-а у ортопедији, чак иу националним експертским групама.Од 31 говора, само 16 је постигло заједнички консензус.Постоји највећи консензус у области будућих истраживања, што указује на снажну потребу да се генеришу проширени докази кроз спровођење многих различитих будућих студија.У том смислу, критичка процена доступних доказа од стране стручних радних група је начин да се унапреди медицинско знање.
Индикације за ОА и повреду хрскавице
Према тренутној литератури, ПРП може бити погодан за рану и умерену ОА.Недавни докази сугеришу да интраартикуларна ињекција ПРП-а може побољшати симптоме пацијената без обзира на степен оштећења хрскавице, али обично недостаје добра анализа подгрупа заснована на Келлгрен и Лавренце класификацији.С тим у вези, због недовољно доступних података, стручњаци тренутно не препоручују коришћење ПРП за КЛ ниво 4. ПРП такође има потенцијал да побољша функцију зглоба колена, могуће смањењем инфламаторних реакција и успоравањем процеса дегенеративног ремоделирања зглобне хрскавице.ПРП обично постиже боље резултате код мушкараца, младих, пацијената са нижим нивоом оштећења хрскавице и индексом телесне масе (БМИ).
Приликом тумачења објављених клиничких података, чини се да је састав ПРП кључни параметар.Због показаног цитотоксичног ефекта плазме богате белим крвним зрнцима на синовијалне ћелије ин витро, ЛП-ПРП се углавном препоручује за интраартикуларну примену.У недавној основној научној студији, ефекти сиромашних белих крвних зрнаца (ЛП) и богатих белих крвних зрнаца (ЛР) ПРП на развој ОА упоређени су на мишјем моделу након менисцектомије.ЛП-ПРП је показао супериорне перформансе у очувању запремине хрскавице у поређењу са ЛР-ПРП.Недавна мета-анализа рандомизованих контролисаних студија показала је да је ПРП имао боље резултате у поређењу са хијалуронском киселином (ХА), а анализа подгрупа је показала да је ЛП-ПРП имао боље резултате од ЛР-ПРП.Међутим, није било директног поређења између ЛР – и ЛП-ПРП, због чега су неопходна даља истраживања.У ствари, највећа студија која упоређује ЛР-ПРП са ХА показује да ЛР-ПРП нема штетних ефеката.Поред тога, клиничка студија која је директно упоређивала ЛР-ПРП и ЛП-ПРП није показала никакве клиничке разлике у резултатима након 12 месеци.ЛР-ПРП садржи више проинфламаторних молекула и веће концентрације фактора раста, али такође садржи и веће концентрације антиинфламаторних цитокина, као што су антагонисти рецептора интерлеукина-1 (ИЛ1-Ра).Недавне студије су описали процес „инфламаторне регенерације“ белих крвних зрнаца који луче проинфламаторне и антиинфламаторне цитокине, показујући позитиван утицај на регенерацију ткива.Додатне клиничке студије са проспективним рандомизованим дизајном су неопходне да би се одредио оптимални производни или ПРП састав формулације и идеалан протокол примене у ОА.
Стога, неки сугеришу да ХА и ПРП могу бити супериорне методе лечења за пацијенте са благом ОА и ниским БМИ.Недавне систематске процене су показале да ПРП има бољи терапеутски ефекат у поређењу са ХА.Међутим, једногласно предложене отворене тачке укључују потребу за стандардизованом припремом ПРП-а, стопе примене и потребу за даљим рандомизованим клиничким испитивањима са високим квалитетом воде.Због тога су тренутно званичне препоруке и смернице често неубедљиве у подржавању или супротстављању употреби остеоартритиса колена.Укратко, на основу тренутних доказа, различите шеме припреме ограничавају високу методолошку варијабилност, а ПРП може довести до побољшања бола код благе до умерене ОА.Експертска група не препоручује употребу ПРП-а у тешким ситуацијама ОА.Новије студије су показале да ПРП такође доприноси плацебо ефекту, посебно у лечењу ОА или латералног епикондилитиса.ПРП ињекција може бити само део укупне стратегије лечења за решавање биолошких проблема ОА.Поред других важних фактора као што су губитак тежине, исправљање дислокација, тренинг мишића и јастучићи за колена, може помоћи у ублажавању болова и донети боље резултате пацијентима.
Улога ПРП-а у регенеративној хирургији хрскавице је још једна област о којој се широко расправља.Иако су основна научна истраживања показала позитиван утицај на хондроците, клинички докази за употребу ПРП-а током операције, операције регенерације хрскавице или фаза рехабилитације су још увек недовољни, што одражава наше налазе.Поред тога, оптимално време за постоперативни ПРП третман је још увек неизвесно.Али већина стручњака се слаже да ПРП може помоћи у промовисању биолошке регенерације хрскавице.Укратко, тренутни резултати критичке процене сугеришу да је неопходна даља процена потенцијалне улоге ПРП-а у регенеративној хирургији хрскавице.
Индикације за лезије тетива
Употреба ПРП-а за лечење тендинозе је контроверзна тема у литератури.Преглед основних научних истраживања указује да ПРП има позитивне ефекте ин витро (као што је повећање пролиферације ћелија тетива, промовисање анаболичких ефеката, као што је повећање производње колагена) и ин виво (повећавање зарастања тетива).У клиничкој пракси, многе студије су показале да ПРП третман има и позитивне и никакве ефекте на различите акутне и хроничне болести тетива.На пример, недавни систематски преглед је нагласио контроверзне резултате примене ПРП-а код различитих лезија тетива, који углавном имају позитиван утицај на бочне лезије тетива лакта и лезије пателарне тетиве, али не и на лезије Ахилове тетиве или ротаторне манжетне.Огромној већини хируршких РЦТ записа недостају корисни ефекти, и још увек нема убедљивих доказа о његовој конзервативној примени у болестима ротаторне манжетне.За спољашњи епикондилитис, тренутна мета-анализа показује да кортикостероиди имају краткорочни позитиван ефекат, али је дугорочни ефекат ПРП-а супериорнији.На основу тренутних доказа, тендиноза пателе и латералног лакта су показала побољшање након ПРП третмана, док се чини да Ахилова тетива и ротаторна манжетна немају користи од ПРП примене.Стога је недавни консензус Комитета за основне науке ЕССКА закључио да тренутно не постоји консензус о употреби ПРП-а за лечење тендинозе.Упркос контроверзама у литератури, као што показују недавна истраживања и систематске процене, ПРП има позитивну улогу у лечењу болести тетива и са основне научне и из клиничке перспективе.Посебно имајући у виду потенцијалне нежељене ефекте кортикостероида када се користе болести тетива.Резултати ове анкете указују да је тренутно гледиште Немачке да се ПРП може користити за лечење акутних и хроничних обољења тетива.
Индикација повреде мишића
Контроверзнија је употреба ПРП-а за лечење повреда мишића, што је једна од најчешћих повреда у професионалном спорту, што резултира око 30% дана ван терена.ПРП пружа могућност побољшања биолошког зарастања и убрзавања стопе вежби опоравка, чему се у последњих неколико година посвећује све већа пажња.Иако је 57% одговора датих у првом кругу навело повреду мишића као најчешћу индикацију за употребу ПРП-а, још увек недостаје чврста научна позадина.Неколико ин витро студија је уочило потенцијалне предности ПРП-а код повреда мишића.Убрзање активности сателитских ћелија, повећање пречника регенерисаних фибрила, стимулација миогенезе и повећана активност МиоД-а и миостатина су добро тестирани.Додатне информације о Мазоки ет ал.Повећање концентрације фактора раста као што су ХГФ, ФГФ и ЕГФ примећено је у ПРП-ЛП.Тсаи ет ал.нагласио ове налазе.Поред доказивања повећане експресије протеина циклина А2, циклина Б1, цдк2 и ПЦНА, доказано је да се виталност ћелија скелетних мишића и пролиферација ћелија повећавају преношењем ћелија из Г1 фазе у С1 и Г2&М фазе.Недавни систематски преглед резимирао је тренутну научну позадину на следећи начин: (1) У већини студија, ПРП третман је повећао пролиферацију мишићних ћелија, експресију фактора раста (као што су ПДГФ-А/Б и ВЕГФ), регрутовање белих крвних зрнаца и ангиогенезу у мишићима у поређењу са моделом контролне групе;(2) Технологија припреме ПРП-а је и даље недоследна у истраживању основне научне литературе;(3) Докази из основних научних истраживања ин витро и ин виво сугеришу да ПРП може послужити као ефикасан метод лечења који може убрзати процес зарастања мишићних лезија у поређењу са контролном групом, на основу уочених ефеката на ћелијском и ткивном нивоу у група за лечење.
Иако је ретроспективна студија описала потпуно зарастање и сматрала да време ван локације није имало значајну предност, Бубнов и сар.У кохортној студији од 30 спортиста, примећено је да је бол смањен и брзина опоравка од такмичења значајно убрзана.Хамид и др.У рандомизованој контролисаној студији (РЦТ) која је упоређивала ПРП инфилтрацију са конзервативним режимима лечења, описан је значајно бржи опоравак од конкуренције.Једини двоструко слепи мултицентрични РЦТ укључивао је повреду тетиве колена код спортиста (н=80), а није примећена значајна плацебо инфилтрација у поређењу са ПРП.Обећавајући биолошки принципи, позитивни претклинички налази и успешно рано клиничко искуство са ПРП ињекцијом поменути горе нису потврђени недавним РЦТ на високом нивоу.Тренутни консензус међу члановима ГОТС-а је проценио конзервативне терапије за повреде мишића и закључио да тренутно нема јасних доказа да се интрамускуларна ињекција може користити за лечење повреда мишића.Ово је у складу са нашим резултатима и не постоји консензус о употреби ПРП-а у лечењу повреда мишића.Хитно су потребна даља истраживања о дози, времену и учесталости ПРП-а код повреда мишића.У поређењу са повредом хрскавице, код повреде мишића, употреба алгоритама лечења, посебно ПРП, може бити повезана са нивоом и трајањем повреде, правећи разлику између захватања пречника повређеног мишића и могуће повреде тетива или повреде авулзије.
Област примене ПРП-а је једно од области о којима се најчешће расправља, а недостатак стандардизације је тренутно једно од главних питања у клиничким испитивањима.Већина стручњака није приметила повећање употребе ПРП-а, међутим, неке студије су показале да се додатна употреба хијалуронске киселине може упоредити са једном употребом ПРП-а за ОА.Консензус је да вишеструке ињекције треба давати за хроничне болести, а поље ОА подржава ову сугестију, где су вишеструке ињекције ефикасније од појединачних ињекција.Основна научна истраживања истражују однос дозе и ефекта ПРП-а, али ови резултати тек треба да се пренесу у клиничка истраживања.Оптимална концентрација ПРП још није утврђена, а истраживања су показала да веће концентрације могу имати негативне ефекте.Слично томе, утицај белих крвних зрнаца зависи од индикације, а неке индикације захтевају ПРП са лошим белим крвним зрнцима.Важну улогу у утицају ПРП-а игра варијабилност индивидуалног састава ПРП-а.
Будућа подручја истраживања
Једногласно се слаже да је, према недавним публикацијама, потребно више истраживања о ПРП-у у будућности.Једно од главних питања је да ПРП формулације морају бити боље стандардизоване (са 95% доследности).Један могући аспект постизања овог циља може бити агрегација тромбоцита да би се постигле веће запремине, што је више стандардизовано.Поред тога, различити параметри за клиничку примену су непознати, као што је колико ињекција треба користити, време између ињекција и доза ПРП-а.Само на тај начин могуће је спровести истраживање на високом нивоу и проценити које индикације су најпогодније за примену ПРП-а, чинећи да основна научна и клиничка истраживања, по могућности рандомизоване контролисане студије, буду неопходна.Иако је постигнут консензус да ПРП може играти важну улогу у будућности, чини се да је сада потребно више експерименталних и клиничких истраживања.
Ограниченост
Једно могуће ограничење покушаја ове анкете да се позабави широко расправљеном темом примене ПРП-а су њене етничке карактеристике.Доступност ПРП-а и разлике између земаља у надокнади могу утицати на исходе и регулаторне аспекте.Штавише, консензус није мултидисциплинаран и укључује само мишљења ортопедских лекара.Међутим, ово се такође може посматрати као предност јер је то једина група која активно примењује и надгледа терапију ПРП ињекцијом.Поред тога, спроведено истраживање има другачији методолошки квалитет у односу на стриктно спроведен Делпхи процес.Предност је консензус који формира група професионалних лекара ортопеда са широким стручним знањем у својим областима из перспективе основне науке и клиничке праксе.
Препорука
На основу консензуса најмање 75% стручњака који учествују, постићи консензус о следећим тачкама:
ОА и повреда хрскавице: Примена благог остеоартритиса колена (КЛ ИИ степен) може бити корисна
Патологија тетива: Примена акутних и хроничних обољења тетива може бити корисна
Практичан предлог: За хроничне лезије (хрскавица, тетиве), препоручљивије су вишеструке ињекције (2-4) у интервалима него једна ињекција.
Међутим, нема довољно података о временском интервалу између појединачних ињекција.
Будућа истраживања: Препоручује се стандардизација производње, припреме, примене, учесталости и опсега индикација ПРП-а.Неопходна су даља основна и клиничка истраживања.
Закључак
Општи консензус је да постоје разлике у различитим индикацијама примене ПРП-а, а и даље постоји значајна несигурност у стандардизацији самог ПРП програма, посебно за различите индикације.Примена ПРП код раног остеоартритиса колена (КЛ степен ИИ) и акутних и хроничних обољења тетива може бити корисна.За хроничне лезије (хрскавице и тетива) препоручљивије су интервалне вишеструке ињекције (2-4) од појединачних ињекција, али нема довољно података о временском интервалу између појединачних ињекција.Главно питање је варијабилност индивидуалног састава ПРП-а, који игра важну улогу у улози ПРП-а.Због тога производња ПРП-а мора бити боље стандардизована, као и клинички параметри као што су учесталост убризгавања и време између ињекције и тачних индикација.Чак и за ОА, која тренутно представља најбољу истраживачку област за примену ПРП-а, потребна су основна научна и клиничка истраживања, као и друге предложене индикације.
(Садржај овог чланка се поново штампа, а ми не дајемо никакву изричиту или имплицирану гаранцију за тачност, поузданост или потпуност садржаја садржаног у овом чланку, и нисмо одговорни за мишљења у овом чланку, молимо вас да разумете.)
Време поста: 24.05.2023